Трансплантация органов без иммуносупрессии
Трансплантация органов без иммуносупрессии
Одной из главнейших проблем современной трансплантологии является отторжение и разрушение трансплантата, которое возникает в результате защитной реакции иммунной системы организма реципиента. Обычно для решения этой проблемы применяется пожизненная иммуносупрессивнаая терапия, однако даже при строгом соблюдении приема иммунодепресантов не устраняется риск хронического отторжения и возможной потери аллотрансплантата. Также иммуносупрессия сопряженоа с большим числом серьезных осложнений:
- снижение резистентности к инфекциям
- повышенный риск развития рака, гипертонии и диабета.
Все это значительно снижает качество жизни пациента. Но есть и другой путь борьбы с отторжением органа — повышение молекулярного сходства между реципиентом и органом донора. Так, 16 июня 2022 года в журнале NEJM вышла статья о прогрессивной методике трансплантации почек без необходимости долгосрочной иммуносупрессии1.
Родственные связи
Разработка ученых базируется на заборе стволовых клеток у близких родственников реципиента — обычно родителей, но потенциально могут подойти братья, сестры и даже дети. Затем эти стволовые клетки трансплантируются реципиенту для переобучения его иммунной системы. Когда пациенту пересаживают почку от того же донора, от которого брали стволовые клетки, организм реципиента «считает», что донорский орган принадлежит ему, а потому отторжение не происходит.
Новые возможности
Экспериментальное лечение проводилось 3 детям с иммунокостной дисплазией Шимке (ИКДШ), у которых был Т-клеточный иммунодефицит и почечная недостаточность. ИКДШ — это редкое (у 1 из 1-2 миллионов детей) аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, которое обычно включает глюкокортикоид-резистентный нефротический синдром, спондилоэпифизарную дисплазию, низкорослость и вариабельный Т-клеточный иммунодефицит. Нефротический синдром при ИКДШ представляет собой подоцитопатию, которая обычно прогрессирует до фокально-сегментарного гломерулосклероза и терминальной стадии заболевания почек, что определяет необходимость в пересадке органа.
Каждому пациенту трансплантировали от родителя почку и гаплоидентичные (т.е. частично совместимые) и гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). Важно отметить, что почку трансплантировали через 5–10 месяцев после ТГСК, чтобы иммунная система успела адаптироваться.
Перед ТГСК три пациента проходили специальную подготовку — режим кондиционирования пониженной интенсивности, т.е. им была назначена комбинация немиелоаблативных, но иммуноаблативных доз цитостатиков и лучевой терапии для достижения высокой степени иммуносупрессии при неполной эрадикации кроветворения перед введением донорских гемопоэтических стволовых клеток. Этот режим состоял из антитимоцитарного глобулина, флударабина (его доза была скорректирована из-за почечной недостаточности пациентов), циклофосфамида, ритуксимаба и облучения всего тела. Трансплантат для ТГСК от родителя-донора был лишен αβ Т-клеток и В-клеток CD19, причем после введения трансплантата иммуносупрессия уже не проводилась. Каждому пациенту через 5-10 месяцев пересадили почку от того же родителя-донора, от которого был взят трансплантат для ТГСК. После трансплантации почки проводился короткий курс иммуносупрессии, который был прекращен через 30 дней. У всех трёх пациентов функция почек была нормальной без какой-либо иммуносупрессии в течение всего периода наблюдения (22-34 месяца).
Поразительные результаты
Был достигнут полный донорский гемопоэтический химеризм и функциональная ex vivo Т-клеточная толерантность, причем у пациентов сохранялась нормальная функция почек без иммуносупрессии в сроки от 22 до 34 месяцев после трансплантации почки (дальше наблюдение еще не проводилось). Иными словами, исследователи смогли не только успешно «приживить» почку, но и устранить дефекты в иммунной системе детей.
«Наша стратегия привела к быстрому и стойкому полному донорскому лимфоидному и миелоидному приживлению и отмене всей иммуносупрессии к 30-му дню после трансплантации почки без тяжелой РТПХ (реакции „трансплантат против хозяина“)», — пишут ученые.
Все дети первоначально получали иммуносупрессивные лекарственные средства после операции, но их дозировка постепенно снижалась и к 30-му дню препараты полностью отменили ввиду отсутствия иммуноопосредованного отторжения.
Трансплантология будущего
На основании недавних оценок медиана выживаемости пересаженной почки составляет 11,7 лет, если она была взята от умершего донора, и 19 лет, если от живого. Следовательно, если человеку пересадили почку в детском возрасте, то в течение жизни ему потребуется новая трансплантация. А это значит, что разработка новых технологий в сфере трансплантологии является жизненно важной для многих пациентов. Есть основания полагать, что с помощью доработки подобных технологий в будущем удастся не только полностью отказаться от иммуносупрессивной терапии для любых видов трансплантаций, но и решить проблему с поиском подходящего донора, ведь трансплантация станет доступной и безопасной даже в случае полной несовместимости реципиента с донором. «Теперь у нас есть безопасный подход к полному отказу от использования хронической фармакологической иммуносупрессии», — сообщила главный автор исследования и руководитель программы трансплантации стволовых клеток в Стэнфорде, доктор Alice Bertaina. Также она заявила о том, что нет причин, по которым представленная технология не сработает в широком диапазоне случаев, когда требуется пересадка ребенку или взрослому.
Источники:
Bertaina, A., Grimm, P. C., Weinberg, K., Parkman, R., Kristovich, K. M., Barbarito, G., ... & Lewis, D. B. (2022). Sequential Stem Cell—Kidney Transplantation in Schimke Immuno-osseous Dysplasia. New England Journal of Medicine, 386(24), 2295-2302.
