Антагонисты альдостероновых рецепторов: мочегонные с кардиологической нишей

Антагонисты альдостероновых рецепторов: мочегонные с кардиологической нишей

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) или иначе антагонисты рецепторов альдостерона относятся к группе калийсберегающих диуретиков и имеют свою нишу применения. Представляют данную группу два препарата: спиронолактон и эплеренон. Блокаторы альдостерона обладают слабыми диуретическими свойствами и применяются не только и не столько в качестве мочегонных средств. После того как было обнаружено патологическое влияние альдостерона на сердечно-сосудистую систему, стало ясно, что антагонисты альдостерона скорее стоит рассматривать как нейрогуморальные регуляторы нежели диуретические средства, а сами препараты получили иное применение. В частности, они обнаружили свое особенное действие при выраженной хронической сердечной недостаточности.

Зачем блокировать альдостерон?

Альдостерон — ключевой гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), вырабатываемый преимущественно в клубочковой зоне коры надпочечников. Кроме этого, альдостерон локально продуцируется в сердечной мышце, эндотелиальных и гладкомышечных стенках сосудов.

Рецепторы к альдостерону расположены в разных органах и тканях, как эпителиальных, так и неэпителиальных, включая почки, толстый кишечник, сердце, сосуды, ЦНС, жировую ткань. В норме альдостерон играет основную роль в поддержании натрий-калиевого баланса в организме: он удерживает ионы натрия и способствует выведению ионов калия, тем самым поддерживая внеклеточный гомеостаз и АД.

Повышение концентрации альдостерона в организме может наблюдаться при разных патологиях. Избыточная продукция альдостерона может быть следствием опухоли или гиперплазии надпочечников (первичный гиперальдостеронизм), а может быть реакцией на активацию РААС или повышение уровня калия при ряде клинических состояний.

Патологические эффекты альдостерона

Альдостерон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, стимулирует реакции свободнорадикального окисления, что приводит к развитию воспаления, ремоделированию миокарда и сосудов, апоптоза и фиброза. Длительное повышение концентрации АС способствует развитию артериальной гипертензии, осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, фибрилляции предсердий, ХСН), болезней почек и метаболических нарушений. Ведущая роль в патогенезе сердечной недостаточности принадлежит альдостерону. Установлена связь между повышением содержания альдостерона и смертностью у больных с ХСН.

Рис.1 Роль дисрегуляции альдостерона в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (A.D.Struthers, T.M. MacDonald с дополнениями)

Альдостерон

ИАП1 — ингибитор активатора плазминогена 1 типа
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

Блокирование негативных биологических эффектов альдостерона в условиях гиперальдостеронизма способствует уменьшению его неблагоприятного воздействия в первую очередь на сердечно-сосудистую систему. Блокаторы АКР предотвращают структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего повышения уровня альдостерона.

Исследования

В исследовании RALES (спиронолактон) достоверно доказано снижение общей смертности у пациентов с ХСН, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, от прогрессирования ХСН, риск внезапной смерти при приеме антагонистов альдостерона. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда достоверно снижалась общая и сердечно-сосудистая смертность при приеме антагонистов альдостерона (эплеренон), что показано в исследовании EPHESUS. Исследование EMPHASIS-HF выявило снижение частоты повторных госпитализаций и относительного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с умеренными проявлениями ХСН при приеме эплеренона. В целом, эплеренон имеет более обширную доказательную базу, однако при сравнении эффективности спиронолактона и эплеренона в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смертности преимуществ эплеренона не выявлено. Если сравнивать способность препаратов к ингибированию минералокортикоидных рецепторов (МКР), то здесь эплеренон уступает спиронолактону: in vivo эффекты эплеренона составляют 60% от таковых спиронолактона.

Таблица 1. Эффекты антагонистов альдостерона

Препараты АМР. Отличия и применение

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов используют для лечения таких заболеваний как: первичный альдостеронизм, резистентная артериальной гипертензия, обструктивное апноэ во время сна, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), с целью снижения сосудистой смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

В настоящее время в России используется два блокатора АМР: спиронолактон и эплеренон.

Спиронолактон неселективный блокатор АМР, получен в 1950 годах. По структуре сходен с прогестероном и одновременно проявляет антагонизм по отношению к андрогенным рецепторам и агонизм к прогестероновым рецепторам. С этим связаны такие нежелательные побочные эффекты спиронолактона как нарушения менструального цикла у женщин, боли в молочной железе, гинекомастия у мужчин, гирсутизм, снижение либидо, импотенция. Абсолютная биодоступность спиронолактона неизвестна. При приеме внутрь всасывается более 80-90% препарата. Спиронолактон подвергается пресистемному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, основной из которых канренон. Кроме того, спиронолактон является индуктором микросомального метаболизма других лекарственных веществ. Связь с белками плазмы спиронолактона — 88%, канренона — 99%. Т1/2 спиронолактона и канренона составляют 1,4 и 16,5 часов соответственно. Развитие натрийуретического действия происходит постепенно — через 48-72 часа после приема дозы.

Эплеренон более селективно действующий препарат, производный метаболита спиронолактона, созданный в 2002 году. Хотя сродство эплеренона к АМР ниже, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности к этим рецепторам.

Аффинность к рецепторам прогестерона и андрогенов у эплеренона ниже в 500 раз, чем у спиронолактона. Поскольку эплеренон имеет гораздо меньшее перекрестное сродство к рецепторам половых гормонов, он не вызывает столь выраженных гендерных побочных реакций как спиронолактон.

При приеме внутрь в виде таблеток в дозе 100 мг абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69%. Связь с белками плазмы около 50%. Т1/2 эплеренона 3-5 часов. Максимальная концентрация и AUC на 22% и 45% выше у лиц старше 65 лет по сравнению с лицами 18-45 лет. Нарушения функций почек приводит к увеличению AUC на 32%, при печеночной недостаточности максимальная концентрация эплеренона увеличивается на 42%, а Т1/2 удлиняется до 8,1 часов.

Эплеренон не имеет активных метаболитов и биотрансформируется главным образом с помощью изофермента CYP3A4, что стоит учитывать при назначении с препаратами-ингибиторами CYP3A4 (его концентрация может увеличиваться при совместном применении с эритромицином, кларитромицином, кетоконазолом, верапамилом).

Применение:

Спиронолактон в настоящее время используется как мочегонное средство в комбинациях с другими диуретиками для усиления их действия и сберегания калия (в дозах до 400 мг). Спиронолактон показан при состояниях, сопровождающихся гиперальдостеронизмом: лечении эссенциальной артериальной гипертензии (особенно при гипокалиемии, в комбинированной терапии), ХСН, циррозе печени, нефротическом синдроме. Последнее время акцент применения спиронолактона смещается в сторону сердечно-сосудистых патологий. Небольшие дозы, практически не имеющие диуретического эффекта (25-50 мг.) преследуют цель снизить миокардиальный и сосудистый фиброз, улучшить наполнение ЛЖ, предотвратить повреждение сосудистой стенки и назначаются в дополнение к стандартной терапии ХСН. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Также спиронолактон применяется в терапии и диагностике первичного гиперальдостеронизма.

Эплеренон имеет два официальных показания. Это профилактика сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов, перенесших инфаркт миокарда со стабильной дисфункцией ЛЖ и клиническими признаками сердечной недостаточности и дополнение к стандартной терапии у пациентов с ХСН II функционального класса для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Противопоказания: Общими противопоказаниями к назначению антагонистов АМР будут гиперкалиемия, одновременный прием калийсберегающих диуретиков, тяжелая почечная недостаточность.

Выводы: Понимание патогенетической роли альдостерона в развитии различных патологических состояний позволяет обоснованно использовать блокаторы МКР спиронолактон и эплеренон для их коррекции. Показания к применению спиронолактона более широкие, однако у кардиологических пациентов эплеренон выигрывает благодаря селективности действия и более низкому риску гендерных побочных эффектов. В целом по эффективности, а также по основному общему побочному действию — гиперкалиемии- препараты сопоставимы. Выбор терапии тем или иным препаратом при сходных показаниях будет зависеть от опыта врача, соотношении стоимость/эффективность и иных факторов.